Herbes médicinales, nitrates et arginine

On nous a fait beaucoup peur au cours des dernières décennies avec les eaux potables contenant des nitrates. Serait-ce un mythe, comme d’autres avec lesquels on nous fait peur en cette fin de siècle? Le dossier mérite d’être réouvert. Surtout que les nitrates sont souvent utilisés comme médicaments (comme vasodilateurs, contre les saignements de l’oesophage, lors des accouchements difficiles) ou comme ajouts au dentifrice pour fortifier les dents. Au siècle passé on recommandait des prises de 8 g comme médicament. Le corps humain génère lui-même des nitrates. Le lait maternel est très riche en nitrates (N Hord et al., Breastfeeding Medicine, 6-6, 2011, 393-399 La salive transforme les nitrates en nitrites. Il y a à cela des raisons biologiques : les nitrites forment par acidification des oxydes d’azote qui tuent les germes pathogènes dans la bouche, dans l’oesophage et dans l’estomac. Et certains chercheurs vont jusqu’à recommander une alimentation riche en nitrates. On a en effet découvert aux Etats-Unis qu’une alimentation riche en nitrates réduisait les risques du cancer du larynx et de l’oesophage. Le médecin d’Alfred Nobel administrait déjà de la nitroglycérine à son illustre patient pour soigner son Angina pectoris sans bien savoir pourquoi. L’élucidation du mécanisme vient de valoir le prix Nobel à deux chercheurs américains. Certains sportifs prétendent même que les nitrates augmentent leurs performances (K Landsley et al., Medicine and Science in Sports and Exercice, 2011, 1125-1131). On vient également de se rendre compte que le monoxyde d’azote (NO) qu’on avait déclaré ennemi numéro un il y quelque temps, exerce un effet bénéfique sur un grand nombre de fonctions corporelles. Un rapport de la Royal Société montre qu’il joue un rôle primordial dans la circulation sanguine et la régulation des activités du cerveau, de l’estomac, des poumons, du foie et autres. Le système immunitaire s’en sert pour combattre les infections virales, bactériennes, ainsi que les tumeurs. La hantise de la methémoglobine et du cancer Mais comment en est-on arrivé à proscrire les nitrates? Les normes très sévères se basent sans doute sur des cas de methémoglobinémie ou d'intoxication constatés chez des nourrissons en Allemagne après la guerre. Il s'agissait dans la plupart des cas connus d'eaux de puits situés près de fosses à purin, riches en composés azotés, mais surtout en contamination bactérienne. Cette hypothèse a été récemment confirmée par des recherches faites aux Etats-Unis Environmental Science and Technology. 367A, September 1999. Ce sont ces cas de methémoglobinémie chez les nourrissons et des indications que les nitrosamines pouvaient avoir une incidence sur les cancers qui ont motivé en 1961 la FAO (Food and Agriculture Organization) et l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) à établir une valeur pour une dose journalière admissible (DJA) dans l’alimentation. Un coefficient de sécurité fixé arbitrairement a été appliqué pour obtenir une très forte marge de sûreté. En 1980 la directive européenne sur les eaux potables a édicté la règle suivante : l’eau est potable si la concentration en NO3- est inférieure à 50 mg/l. Les normes de la plupart des pays européens ont par la suite adopté la même valeur dogmatique. Aucune de ces normes ne fait référence à des données scientifiques. Il est en effet très difficile, voire impossible, de trouver dans la littérature scientifique des données épidémiologiques sur lesquelles se baserait cette norme ou de trouver des études ayant déterminé des seuils de toxicité pour les humains. La dose létale est de 1000 mg/kg de poids vif chez les bovins (soit 1 000 000 mg ou un kg de nitrate pour une grosse vache). La dose moyenne absorbée par un adulte par jour est de 100 mg par jour. Les légumes y contribuent pour 86% d’après une étude finnoise, et l’eau seulement pour 3%. D'après le magazine Test-Achats (Belgique) n° 376-1995 beaucoup de salades pommées dépassent les valeurs de 3000 mg/kg de nitrates autorisés en été et de 4000 mg/kg autorisés en hiver. Si on a peur des nitrates il faudrait certainement s’abstenir des bettes, des betteraves rouges et des radis qui peuvent contenir jusqu’à 5000 mg/kg. La laitue dite biologique ne contient guère moins de nitrates que la laitue non-biologique. En mangeant notre assiette de salade ‘biologique’ nous ingérons autant de nitrates qu’en buvant 10 litres d’eau prétendue polluée. Ils y a des gens qui aiment le jambon et la saucisse. Mais on perturbe leur plaisir avec la phobie des nitrates et nitrites. Ces salaisons en contiennent autour de 100 mg/kg, soit vingt fois moins que la salade biologique. D'après un rapport publié par le Ministère Fédéral de la Santé de la RFA, aucun cas de methémoglobinémie n'a été constaté au cours des vingt dernières années en Allemagne de l'Ouest, là où l'eau potable est bactériologiquement saine et cela même lorsque la concentration en nitrates dépasse les valeurs admises. Les quatre cas de méthémoglobinémie connus en France entre 1989 et 1992 sont dus à des biberons ou des soupes de carottes contaminés par des bactéries et laissés à la température ambiante, ce qui favorise la transformation des nitrates en nitrite. De nombreuses eaux de puits en Californie contiennent plus 2000 mg/l et pourtant aucun cas de méthémoglobinémie n’y a été détecté (M.Apfelbaum, Risques et peurs alimentaires, Editions Odile Jacob, nov 1998). Concernant les cancers, les expériences animales, même faites à des doses massives n'ont jamais montré d'augmentation de fréquence. Les variations dans le taux de cancer gastrique entre différentes régions d’Italie n’ont pas de corrélation avec une alimentation plus riche en nitrates. La même conclusion a été tirée dans une étude statistique faite dans l’Etat de Wisconsin. Une étude similaire a Taiwan a montré que les cancers du colon sont en relation avec la dureté de l’eau et nullement avec les nitrates(C, Yang et al., Arch. Environm. Contamination and Toxicology, 35, 148, 1998). L’influence des nitrates de l’eau potable sur les tumeurs du cerveau a été étudiée à l’université de Heidelberg. Aucune corrélation n’a pu être trouvée. La plus récente de ces études a porté sur 70 000 personnes à Bocholt BG Volkmer et al., BJU Int 95, 972, 2005.en Allemagne. La majorité avaient consommé pendant 28 années une eau à 60 mg/l de nitrates, les autres à 10 mg/l. 527 cas de cancers rénaux ou urologiques ont été détectés dans cette population, mais on ne peut pas mettre en évidence un effet néfaste significatif pour les nitrates. Pour les nitrosamines tant décriées aucun lien avec le cancer n’a pu être mis en évidence à ce jour (Deutsche Forschungsgemeinschaft, April 15th 2014). Le secret des herbes médicinales : nitrates et arginine Les plantes médicinales contiennent en général plus de nitrates que les légumes ou les fruits. On parle de 1 200 mg/kg de matière fraîche contre 400 pour les fruits et légumes. Les plantes de la famille Artemisia peuvent être considérées comme accumulatrices : riches en potassium gallium, selenium, nitrates (A Traore, M Diallo…P Lutgen. Afric J Biotechnol 12-26, 4179-86, 2013). Elles poussent très bien sur les sols riches en nitrates. On a mesuré des valeurs de 3% de nitrates dans des armoises séchées. Le rôle important du NO a été reconnu au cours des dernières décennies. Parmi les acides aminés trouvés dans la nature seule l’arginine produit le NO à l’aide des enzymes NOS. On trouve l'arginine surtout dans les poissons, la viande, les noix, l’ail, les avocats. Or il se fait également que les plantes de la famille des Artemisia sont très riches en arginine. Une étude récente d’Ukraine (O Ochkur et al., Pharm Innovat J. 2013, 2, 64-67) a analysé 8 différentes sous-espèces de cette famille et trouvé une teneur de 8 à 10 fois supérieure à celle d’autres herbes ou légumes. Artemisia annua est celle qui en contient le plus. Ceci confirme en fait les données de EA Brisibe and J Ferreira (Food Chemistry, 2009, 115, 1240-1246). En résumé, on peut dire qu’il y a deux sources exogènes d’oxydes d’azote: les nitrates et l’arginine provenant de l’alimentation (l’inhalation de NO provenant du trafic routier est négligeable, voire ridicule) Mais il y a pour les composés nitrés une forte homéostasie. Le NO est très rapidement métabolisé en nitrate et nitrite. La réaction inverse est possible également. Le nitrite est un réservoir pour le NO. Cet équilibre peut être perturbé par la maladie. La concentration est même un signal pathologique. Le stress oxydatif, particulièrement dans le cas du paludisme, inhibe les enzymes NOS et la production de NO à partir d’arginine et les nitrates et nitrites servent de roue de secours dans ce cas. L’existence en parallèle de ces métabolismes est une preuve de l’importance des composés nitrés pour la santé. Les nitrites comme remède contre le paludisme Un article scientifique publié il y a 20 ans aurait plus dû attirer l’attention du monde médical dans la lutte contre le paludisme qui tue encore un million de personnes par année, surtout suite au paludisme sévère ou cérébral. (NM Anstey et al., J Exp Med 1996, 184, 557-567). Dans ce dernier cas il fût démontré qu’en cas de paludisme cérébral la production de NO est inhibée, mais que l’issue fatale peut éventuellement être évitée par une stimulation de la production de NO. L’étude se basait sur des résultats in vivo chez des enfants tanzaniens. Déjà quelques années plus tôt il avait été montré in vitro que le nitrate et le nitrite étaient toxiques pour le Plasmodium à des concentrations millimolaires (KA Rockett et al., Infection and Immunity, 1991, 59, 3280-3283). Il est fort possible qu’à l’époque ces résultats passaient aux oubliettes parce que la phobie contre les nitrates et les nitrites était des plus virulentes. Un travail plus récent a montré que le paludisme cérébral chez les rats pouvait être réduit de 79% à 29% par l’administration de NO et le taux de survie augmenté dans les mêmes proportions. Le traitement conduisait aussi à une meilleure irrigation sanguine du cerveau, une diminution de l’inflammation vasculaire et moins et des risques d’hémorrhagie (P Cabrales et al., J Infect Diseases, 2011, 203, 1454-63). Par son action le NO réduit l’adhésion endothéliale des parasites qui bloquent les vaisseaux, cause principale du coma. A la Duke University (Zhang et al., poster) on a pu montrer chez des enfants souffrant de paludisme sévère une corrélation inverse entre la sévérité de la maladie et la production de NO à partir d’arginine. Le paludisme sévère se caractérise par des dysfonctions endothéliales. Des essais in vivo en Indonésie ont montré que l’arginine intraveneuse augmente le taux de NO dans l’air expiré et augmente le tonus des artères (TW Yeo et al., JEM, 2007, 11, 2693-2704). Ce n’est donc pas surprenant que des travaux récents essaient de démontrer que la disponibilité de NO peut être efficace contre le paludisme sévère (P Sobolewski et al., Trends Parasitol, 2005, 21, 414-22). D’autres travaux ont montré que les concentrations en nitrates et nitrites étaient plus faibles en cas de paludisme cérébral. L’hypoarginemia est souvent la cause d’une faible disponibilité de composés nitrés (I Gramaglia et al., Nature Medicine, 2006, 12, 1417-22). On a mesuré la concentration d’arginine dans des échantillons de plasma cryopréservés d’enfants tanzaniens et trouvé des valeurs basses chez les patients souffrant de paludisme cérébral, intermédiaire en cas de paludisme moins sévère et des valeurs normales, donc plus élevées chez les sujets sains (Lopansri et al, The Lancet, 2003 361, 676-78). Le NO intervient dans la destruction des parasites asexués à l’aide des globules blancs. Très encourageante est également la découverte par les mêmes auteurs que le NO inhibe les gamétocytes (T Naotunne et al., Immunology, 1993, 78, 555-562). Plus surprenante encore est la découverte très récente d’une équipe chinoise (Li Zheng et al., Parasites & Vectors, 2015, 8 :326) montrant que des suppléments d’arginine non seulement réduisent la parasitémie mais réduisent également le nombre de zygotes et d’oocystes chez les Anophèles femelles ayant ingéré du sang humain chargé d’arginine. Ceci confirme d’autres résultats chinois. Le NO inhibe la transformation des gamétocytes de Plasmodium yoelii en gamètes. (Ya-Ming Cao et al., Parasitol Internat. 1998, 47, 157-166). C’est en fait l’exflagellation des gamétocytes qui est inhibée (YJ Liu et al., Zhongguo Ji She, 2007, 25, 206-8). Dans la lutte contre le paludisme les sociétés pharmaceutiques se sont surtout attelées à l’élimination des parasites de la phase asexuée (mérozoïtes, trophozoïtes, schizontes) et des symptômes qu’ils causent (fièvre, nausée, inflammation, coma…). La lutte contre les gamétocytes de la phase sexuée a été négligée. On a cependant pu observer que la primaquine avait un effet gamétocytocide occasionnel mais ce médicament peut être fatal pour des gens souffrant de la déficience G6DP. La sulfadoxine-pyriméthamine et la docycline augmentent même la population des gamétocytes La chloroquine et l’artemisinine n’ont pas d’effet sur les gamétocytes murs. En fait ces remèdes n’ont aucune chance d’affecter les gamétocytes, parce qu’ils sont administrés durant 3 jours seulement et les gamétocytes se développent à partir du 10éme jour d’une infection. L’arginine joue un rôle crucial dans l’activation des macrophages et influence favorablement d’autres mécanismes de défense du système immunitaire tels que les cellules B et T. Elle augmente les CD4. Chez les sujets infectés par la leishmaniase le parasite désactive les macrophages. On a pu démontrer in vivo le rôle essentiel joué par l’arginine dans la destruction des parasites de cette maladie. (N Wanasen, Immunol Res 2008, 41, 15-25). Le NO détruit également les trophozoïtes de Giardia lamblia. Le NO peut détruire les mycobactéries de la tuberculose. (Th Schön, Thesis, Linköping University, 2002, No 749). En cas de schistosomiase (bilharziose) on a observé de basses teneurs en arginine dans le serum (A Senft, Comparat Biochem and Physiol, 1967, 21, 299-306). Les activités prophylactiques de la tisane Artemisia annua contre le paludisme ont été clairement démontrées dans des essais in vivo en Ouganda (PE Ogwang et al., Trop J Pharmaceut Res « 012, 13, 445-453). Perspectives Le nitrite qui était déclaré ennemi public commence à être innocenté, ou mieux, il retrouve son rôle essentiel pour la santé. Il y a même des auteurs qui disent que beaucoup de maladies des dernières décennies sont dues à ces restrictions légales absurdes (NS Bryan., et al Free Radical Biology & Medicine 2006, 41, 691-701). Il y a eu dissociation entre la réalité telle que décrite par la science et les fantasmes collectifs créateurs d’une autre réalité, sociale puis politique. Pourquoi nous a-t-on fait peur ? Il est évident que plus de recherche est nécessaire pour mieux comprendre le mécanisme d’action thérapeutique et prophylactique des produits nitrés. Et il est urgent de procéder à des essais cliniques avec Artemisia annua. Malheureusement ces essais sont formellement interdits par l’OMS. Pierre Lutgen Lucile Cornet-Vernet